gfr医学上是什么意思(进展丨GFR 降到 30 ml/min 以下
对于正在接受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）的慢性肾病（CKD）患者，如果用药期间他们的肾功能恶化，停用还是继续使用这类药物？临床医生经常面临这样的两难抉择。近日，《美国医学会杂志·内科学子刊》（JAMA Internal Medicine）发表的一项大型真实世界研究显示，不停用ACEI 或ARB的患者，其5年生存率更高，主要不良心血管事件更少。
主要结果
不停药显示生存和心血管获益
目前有关晚期CKD患者是否能用ACEI/ARB的证据互相矛盾。有鉴于此，来自美国约翰霍普金斯大学的研究者分析了3009例开始接受ACEI 或ARB治疗的轻度CKD患者，治疗期间患者的估算肾小球滤过率（eGFR）降低至30 ml/min/1.73m2以下。其中1235例患者在发展到晚期CKD后的6个月内停药ACEI 或ARB，其他患者则继续服药。研究者另外匹配了1205例停药和1205例没有停药的受试者。主要不良心血管事件（MACE）包括死亡、心肌梗死、经皮冠脉介入治疗或冠脉旁路移植术治疗。
患者平均年龄73.7岁，其中女性占62%，49%合并糖尿病。经过中位2.9年随访，停用ACEI 或ARB的人群中5年内共计434例患者死亡，死亡率为35.1%，而没有停药的人群中786例患者死亡，死亡率为29.4%。
在倾向性评分匹配分析中，与不停药组相比，停用ACEI 或ARB组死亡风险明显升高39%（HR=1.39，95%CI 1.2~1.6），MACE风险显著升高37%（HR=1.37，95%CI 1.2~1.56）。
图1. 根据ACEI/ARB停药情况比较全因死亡累计发生率。
图2. 根据ACEI/ARB停药情况比较MACE累计发生率。
停药人群、没有停药人群在5年内发展到终末期肾病的比例分别为7%、6.6%，在倾向性评分匹配分析中无统计学差异（HR=1.19，95%CI 0.86~1.65）。两组发生急性肾损伤的风险也无明显差异。
不过，在中位2.3年随访中，停药人群、没有停药人群中分别有15.6%、22%的患者出现高钾血症，差异明显。
此外，在eGFR下降≥40%的人群中也得出相似的结论。
重要意义
为临床两难境地提供有用证据
包括ACEI 和ARB在内的肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，是临床上治疗高血压、冠心病、射血分数降低的心衰，以及合并白蛋白尿的CKD患者的重要药物，对预防心血管病和肾病进展非常有帮助。不过，这类药物有可能导致肾脏血流下降。如果患者的肾功能恶化，肾病越来越进展到晚期，医生需要确定流入患者肾脏的血流是否足够，要做出是否停用ACEI/ARB的决定，可现实的情况是，他们并没有可靠的证据用于参考。
这项最新研究表明，对于晚期CKD患者，继续ACEI 或ARB治疗是安全的，不增高终末期肾病的风险，反而可能有心血管和生存获益，为这个临床两难问题带来了新的证据和启示。
研究者承认，这项研究具有观察性分析的缺陷，如不了解患者继续治疗或停药的原因，也不清楚停药时的更多细节。不过，在STOP-ACEi 多中心随机对照试验结果公布之前，这项最新分析还是提供了有用的信息。即使RAS抑制剂治疗期间患者的肾功能下降，即使RAS抑制剂有可能引起高钾血症和急性肾损伤，但它们仍然可能保护晚期CKD患者的心功能，可能有生存获益，支持这类患者继续使用RAS抑制剂。
其他证据
支持晚期CKD患者继续使用RAS抑制剂
2013年，刊登在JAMA Internal Medicine的我国台湾一项前瞻性队列分析显示，对于伴高血压的晚期CKD患者，RAS抑制剂治疗可显著降低长期透析和死亡风险。
该研究纳入28497例未进行透析、伴高血压和贫血的晚期CKD患者，所有受试者的血清肌酐水平6 mg/dl，约半数患者应用RAS抑制剂。在应用RAS抑制剂的患者中，57.7%合并糖尿病。20152例（70.7%）受试者在9年随访期间需要长期透析，5696例（20.0%）受试者在进展至终末期肾病之前死亡。
与不用RAS抑制剂者相比，应用ACEI 或ARB者的长期透析风险降低6%，长期透析或死亡风险也降低6%。敏感性分析进一步证实了上述结果。据研究者估计，在晚期CKD患者中，应用ACEI 或ARB可将每年透析需求降低5.5%。然而，在应用RAS抑制剂的患者中，高钾血症相关住院率升高，不过高钾血症导致的透析前死亡风险并未显著增加。
研究者指出，既往证据表明，ACEI 或ARB可能升高血肌酐水平，因此医生不愿意为晚期CKD患者处方这类药物。该项分析表明，对于晚期CKD患者，不用ACEI 或ARB实际上会促使疾病加速向终末期肾病进展。研究者特别强调，该研究并不支持在未透析的5期CKD患者中联用ACEI 和ARB。此外，该类患者在应用ACEI 或ARB时应警惕高钾血症。
在同期述评中，述评专家表示，该研究证实，晚期CKD患者也可安全应用RAS抑制剂。无严重高钾血症或反复急性肾损伤发作病史、对实验室监测依从性良好的患者可继续用RAS抑制剂来延缓CKD向终末期肾病进展。
期待
STOP-ACEi 给出随机对照证据
在血压控制良好的晚期CKD患者中，与继续服用ACEI/ARB相比，停服ACEI/ARB是否有利于肾脏功能的稳定甚至提高？2014年开始的STOP-ACEi随机对照试验将给出更强证据。
STOP-ACEi 多中心、开放性、非盲的随机对照试验，共纳入410例正在服用ACEI 或ARB或同时服用ACEI和ARB的晚期（4期或5期）CKD患者。患者以1:1比例随机分入干预组或对照组，前者停止服用原来正在服用的ACEI 或ARB、ACEI 和ARB。每3个月随访一次，共随访3年。
主要结局指标是3年后eGFR变化。次要结局指标包括肾脏相关事件（开始进行肾脏替代治疗或eGFR下降50%的人数、到达终末期肾脏病或需要开始肾脏替代治疗的时间）、生活质量、体能状态（6分钟步行试验）、全因住院、血压等。安全性评估包括死亡、心衰、心肌梗死或卒中等心血管事件等。
STOP-ACEi研究2018年在英国的20个中心完成入组，结果预计将于2022年底发表。我们期待STOP-ACEi 研究的结果，希望明确停服ACEI/ARB能否有益于肾脏功能的改善或稳定，同时不增加心血管事件。
参考文献
1. Yao Qiao, Jung-Im Shin, Teresa K. Chen, et al. Association Between Renin-Angiotensin System Blockade Discontinuation and All-Cause Mortality Among Persons With Low Estimated Glomerular Filtration Rate. JAMA Intern Med. Published online March 9, 2020.
2. Colette DeJong, Richard W. Grant. Continuation of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers in the Face of Kidney Disease Progression — Safe and Possibly Life Saving. JAMA Intern Med. Published online March 9, 2020.
3. Sunil Bhandari, Natalie Ives, Elizabeth A. Brettell, et al. Multicentre randomized controlled trial of angiotensin-converting enzyme inhibitor / angiotensin receptor blocker withdrawal in advanced renal disease: the STOP-ACEi trial. Nephrology Dialysis Transplantation. 2016, 31(2), 255-261.